La serie sigue a un grupo de supervivientes postapocalípticos, principalmente un grupo de adolescentes criminales, entre los que se encuentran Clarke Griffin (Eliza Taylor), Finn Collins (Thomas McDonell), Bellamy Blake (Bob Morley), Octavia Blake (Marie Avgeropoulos), Jasper Jordan (Devon Bostick), Monty Green (Christopher Larkin), Raven Reyes (Lindsey Morgan), John Murphy (Richard Harmon) y Wells Jaha (Eli Goree). Se encuentran entre las primeras personas de un hábitat espacial, el Arca, en regresar a la Tierra después de un devastador apocalipsis nuclear. Otros personajes principales incluyen a la Dra. Abby Griffin (Paige Turco), la madre de Clarke; Marcus Kane (Henry Ian Cusick), un miembro del consejo del Arca; y Thelonious Jaha (Isaiah Washington), el Canciller del Arca y el padre de Wells.

Noventa y siete años después de que un devastador apocalipsis nuclear acabara con casi toda la vida en la Tierra, miles de personas viven ahora en una estación espacial que orbita la Tierra, a la que llaman el Arca. Tres generaciones han nacido en el espacio, pero cuando los sistemas de soporte vital del Arca comienzan a fallar, cien detenidos juveniles son enviados a la Tierra en un último intento por determinar si es habitable, o al menos ahorrar recursos para los residentes restantes del Arca. Descubren que algunos sobrevivieron al apocalipsis: los terrestres, que viven en clanes enzarzados en una lucha de poder; los Segadores, otro grupo de terrestres que han sido convertidos en caníbales por los Hombres de la Montaña; y los Hombres de la Montaña, que viven en Mount Weather, descendientes de aquellos que se encerraron antes del apocalipsis. Bajo el liderazgo de Bellamy y Clarke, los jóvenes intentan sobrevivir a las duras condiciones de la superficie, luchar contra terrestres hostiles y establecer comunicación con el Arca.

En la segunda temporada, cuarenta y ocho de los detenidos restantes son capturados y llevados a Mount Weather por los Hombres de la Montaña. Los Hombres de la Montaña están transfundiendo sangre de los terrestres encarcelados como un tratamiento antirradiación ya que sus cuerpos no se han adaptado para lidiar con la radiación restante en la Tierra. Las pruebas médicas de los cuarenta y ocho muestran que su médula ósea permitirá a los Hombres de la Montaña sobrevivir fuera de la contención, por lo que los Hombres de la Montaña comienzan a tomar la médula ósea de los jóvenes. Mientras tanto, los habitantes del Arca han aterrizado de emergencia en varias estaciones en la Tierra y comienzan una alianza con los terrestres para salvar a su gente, nombrando el asentamiento principal en la Estación Alfa “Campamento Jaha”. La temporada termina con la masacre de los Hombres de la Montaña para salvar a los prisioneros. Durante este tiempo, el ex Canciller Jaha lidera un grupo en busca de una legendaria “Ciudad de la Luz”. Jaha descubre una inteligencia artificial llamada ALIE mientras que John Murphy encuentra un video alarmante que implica una conexión entre la IA y la destrucción del mundo.

En la tercera temporada, Alpha Station, rebautizada como Arkadia, pasa a estar bajo una nueva administración cuando Pike, un ex profesor y mentor en el Arca, es elegido canciller y comienza una guerra con los terrestres. Pike mata a un campamento de guerreros terrestres mientras duermen, lo que daña aún más su ya frágil relación con los terrestres. Además, la líder terrestre Lexa es asesinada por su mentor durante un fallido intento de asesinato a Clarke. Se revela que ALIE, a quien se le ordenó mejorar la vida de la humanidad, respondió resolviendo el problema de la superpoblación humana al lanzar el apocalipsis nuclear que devastó la Tierra y comienza a usar chips de computadora ingeribles para tomar el control de las mentes de las personas. ALIE es finalmente destruida por Clarke, pero no antes de advertir sobre un desastre apocalíptico inminente.